Nature 系列简介：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

消炎病各个领域决定性的发展历年来回顾为我们呈现了在基本上的 2018 年里面所取得的决定性的发展，在这些文章里面，该各个领域的主要技术人员刻画了他们挑选出的本历年来 3-5 项决定性的发展，概要了它们的药理学制约，以及对现阶段和未来会研究的制约。

该历年来回顾在线发表于消炎各个领域权威性学报 Nature Reviews Rheumatology（制约突变 IF：15.661）上，小编将背著您遨游消炎病各个领域依托的发展的精彩内容。

1-老年人症的卫生保健和化学疗法

2018 年，老年人症癫痫的化学疗法取得了重大的发展，显现出来了一种重新由护士主导的减少肝细胞尿素的负责管理作法，并有证据表明别嘌呤醇也许比非布司他较强越来越好的心微血管实用性。

决定性的发展：

以护士为主导的卫生可以改善老年人症症状的治果，而且较强转成本高效益 1

非布司他在老年人症和心微血管结核病症状里面应将行事常用 2

IL-1β减缓剂史蒂文斯单效可以卫生保健老年人症癫痫而不改变肝细胞尿素水平 3

老年人症的负责管理促请

编号

推荐意见

1

公共卫生人员只需共享公共卫生特别信息，准备症状教育工作

公共卫生人员常用消炎病学会肝细胞尿素促请完转成达标化学疗法，进而共享有效地的老年人症负责管理

解决症状对结核病的看法，并向他们共享有关老年人症的性质、原因、关连、必然和化学疗法方案的信息

2

评估老年人症的致使层面和并发症

老年人症的致使层面可以通过老年人症石和的存在或技术手段上的侵蚀来评估

对全身性、冬瓜尿病、慢性十二指肠结核病、心微血管结核病、老年人等共病应将完转成SNP和适当化学疗法

3

旧版肝细胞尿素浓度的目标

一般症状 6u2009mg/dl

老年人症石和老年人症、侵蚀性老年人症症状 5 mg/dl

4

开始降尿素化学疗法

根据存在的并发症选择减少尿素化学疗法和起始化学疗法的施打

常用别嘌呤醇作为三线化学疗法

非布司他化学疗法同时存在心微血管结核病的症状必只需行事

必要症状对也许在开始减少尿素化学疗法期间经常性愈演愈烈的老年人症癫痫有针对性，有卫生保健老年人症癫痫的行动计划

5

监测肝细胞尿素和反应物尿素化学疗法以在短期内

每月监测肝细胞尿素，直到在短期内

经常性的随访症状也许有助于坚持化学疗法

必要降尿素化学疗法适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会生物合成是 RA 潜在的凋亡化学疗法种的系统

长期以来细胞会生物合成一直是生功用学的依托，但在基本上的十年里面，我们逐渐察觉到细胞会生功用能量学在减缓病原体细胞会功能上都的重要性。2018 年的机制研究仍然强调细胞会生物合成是类消炎病征的潜在化学疗法靶点。

如何通过新陈生物合成来调控炎症的呢？下面我们来看类消炎病征 (RA) 里面细胞会生物合成减缓基质和病原体细胞会的炎症现实生活，如下图简述。己冬瓜还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 手部转成体细胞会样滑膜细胞会的侵扰性。通过羟化酶特异性 GPR91 吸取的羟化酶抑止自体细胞会的微血管聚合，通过低氧抑止突变 1α(HIF1α) 减缓微血管自体生长突变 (VEGF) 聚合。造血肝细胞会里面灭活冬瓜原丝氨酸还原酶 3β(GSK3β) 致使冬瓜酵解和锌磷酸化增大，活性氧聚合增大，线粒体正向增大，线粒体特别膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性的发展：

转成体细胞会样滑膜细胞会极限冬瓜酵解，表达大量己冬瓜还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其侵扰表现HG；阻碍 HK2 是一种重新化学疗法策略 1

通过羟化酶特异性 GPR91 排泄的羟化酶抑止自体细胞会的微血管聚合表现HG，通过低氧抑止突变 1α激活微血管自体生长突变分泌，致使迁离、侵扰和微血管萌发增大 2

在类消炎性病征和冠状动脉结核病里面，冬瓜原丝氨酸还原酶 3β种的系统激活依赖于内质网到线粒体输送钙，肝细胞会的生物合成活动增大 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病机制里面微生功用组的抑制作用

结构性狼疮（SLE）是多循环的系统病原体结核病的体现，它是由宿主城防种的系统的过度活化和对最大体的全生物都由部分的病原体辨识引发。在 2018 年，大肠病原体和候选病原体的紊乱壮大转成为 SLE 患病机制里面最依托的决定性的发展。

决定性的发展：

在狼疮易感小鼠和结构性狼疮 (SLE) 症状亚这群人里面，病原体从小肠转回到肝细胞，也许马达生长因子特别等位基因的表达和自身病原体的消除 1

对核冬瓜体 Ro60 的原始菌株共栖同源功用完转成病原体启动，可使易感个体消除生理病原体和结核病特别的病原体 2

与湿气综合征症状近似于，SLE 症状大肠菌种生态受限；值得注意，这两组症状的口腔菌种都由有太大不同 3

下面是也许引发 SLE 患病的致病生功用机制示意图：在健康人这群人里面，大肠一道完好，由多种功用种都由的大肠菌种所处连续性正常。愈演愈烈明显的结构性狼疮 (SLE) 也许与大肠菌种生态受限和大肠一道受到破坏有关，从而致使许多不同的菌种特别的病原体紊乱。菌株转回到隔水淋巴结和肝细胞可致使芳基烃特异性 (AhR) 的系统的激活、I HG生长因子 (IFN) 特别等位基因的表达增大以及自身病原体的消除。早期大肠定植形转成 B 细胞会库，并且有助于微生功用这群人功用种的平衡和对无关病原体患病成因的生物自身复合物的菌株直向同源功用的一般来说。暴露于菌株直系同源功用可以引发自身病原体（例如核冬瓜核亚基 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 减缓剂来优化化学疗法

Wnt 瞬时外周种的系统是目前用于老年人的合转成生物合成化学疗法的目标。2018 年的研究洞察了越来越多关于抑制高度集中 Wnt 特别瞬时外周的信息，包括天然 Wnt 减缓机制和重新合转成生物合成瞬时渠道，可以用来克服现阶段化学疗法背著来的同样。

决定性的发展：

抑制 Wnt 减缓剂在骨里面的大幅提高，这也许是效硬质亚基化学疗法的合转成生物合成抑制作用的平台期原因，也也许是效 Dickkopf 特别亚基 1 化学疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时渠道也许是一种重新自体细胞会特异性特别亚基 5 (LRP5) 单一的合转成生物合成种的系统 3

以前指出角质层氨醇-1-环氧是烯丙基突变，现在也许是效吸取化学疗法的靶点 4

针对开端 Wnt 瞬时外周的化学疗法背著来的同样有很多：针对自体细胞会特异性特别亚基 5 (LRP5) 激活的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的效硬质剂化学疗法的初始施打虽然是合转成生物合成的，但会引发天然 Wnt 减缓剂的大幅提高，并在先前相同施打的化学疗法里面被放大。随着等待时间的很长，这种大幅提高减缓了化学疗法的合转成生物合成抑制作用，致使「化学疗法平台」。2018 年确定了还包括 Wnt 瞬时转导和角质层氨醇-1-环氧瞬时种的系统在内的合转成（或半合转成）瞬时种的系统。这些种的系统是否是受到天然 Wnt 减缓剂大幅提高的上限尚为不清楚。进逼 Wnt 减缓剂大幅提高的其他作法是阻碍多种减缓剂或引入无化学疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 减缓剂时代的到来

Janus 还原酶（JAK）减缓剂（jakinibs）通过大量细胞会突变凋亡上游瞬时外周，可有效地化学疗法病原体性结核病和消炎性结核病。现在仍然研发出重新 JAK 减缓剂，可以丝氨酸减缓个体 JAK 细胞会种的系统，拥有越来越窄细胞会突变著者，但这些减缓剂与整体药功用相比如何？

决定性的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸减缓剂，在银屑病病征的化学疗法里面很大，且无法不可思议的实用性问题 1

阿司匹林类非甾体违宪的强直性脊柱炎症状引入 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期药理学试验证明丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效地性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇